В продолжение темы анализа нарушений, выявляемых при инспектировании производителей лекарственных средств на соответствие требованиям Правил надлежащей производственной практики (Good Manufacturing Practice, GMP), мы рассмотрим несколько нарушений, связанных с производственными зонами и процессом производства.
При рассмотрении данной темы мы воспользуемся следующими документами и материалами:
- Правила GMP, утвержденные Приказом Минпромторга России от 14 июня 2013 года № 916;
- Раздел 21 Свода федеральных нормативных актов США (CFR), часть 211, подчасть D «Equipment» («Оборудование»);
- материалы семинаров и статей, опубликованных в России.
ПЕРСОНАЛ
Производитель должен обеспечить обучение персонала, должностные обязанности которого предполагают пребывание в производственных зонах или контрольных лабораториях (включая технический и обслуживающий персонал, а также работников, проводящих уборку), а также другого персонала, деятельность которого может оказать влияние на качество продукции. - п. 33. (2.8) Правил GMP
Правилами GMP установлено, что посетители или не прошедшие обучение работники не должны допускаться в производственные зоны. При необходимости посещения данных зон указанные лица должны предварительно пройти инструктаж, в частности, по правилам личной гигиены и использованию защитной одежды. За этими лицами должно осуществляться тщательное наблюдение. Персонал должен пройти инструктаж по правилам мытья рук. Лица, входящие в производственные зоны, должны носить защитную одежду, соответствующую выполняемым в этих зонах операциям. Переодеваться и мыться необходимо в соответствии с утвержденными производителем инструкциями, разработанными таким образом, чтобы свести к минимуму риск контаминации одежды для работы в чистых зонах или внесения контаминантов в чистые зоны. В помещения не допускаются лица, не имеющие права доступа в них.
Во второй части (анализ нарушений, связанных со складскими зонами) уже говорилось о том, что, передав клининговой компании обязанности по уборке, нужно не забывать о контроле за выполнением данных услуг и об обучении. Там же говорилось о том, что доступ в определенные зоны должен быть ограничен, и были приведены несколько возможных способов ограничения и контроля доступа. Также нужно не забывать о том, что инспектора и переводчики относятся к категории посетителей. Поэтому перед входом в производственные зоны они тоже должны пройти инструктаж: по снятию всех неразрешенных украшений, ювелирных изделий, наручных часов, мытью/дезинфекции рук, удалению косметики с лица, переодеванию и использованию специальной одежды и обуви, СИЗ и пр. На протяжении всего пребывания на предприятии указанные лица должны находиться под наблюдением и сопровождаться ответственными сотрудниками. Только посетители в здоровом состоянии могут входить в производственные зоны.
Примеры выявляемых нарушений: «В план обучения не внесены сотрудники сторонней организации, выполняющей услуги по уборке производственных помещений», п. 33. (2.8); «Посетители были допущены в производственную зону без предварительного инструктажа (в частности, по правилам личной гигиены/использованию защитной одежды)», «При входе в производственную зону посетителям не было сделано никаких замечаний по снятию макияжа и цепочки», «Вход в производственные помещения был осуществлен без сопровождения ответственных лиц», п. 36. (2.11); «На предприятии отсутствует процедура по правилам мытья рук, в комнате для переодевания отсутствует схема мытья рук, инструктаж по правилам мытья рук не проведен», п. 44. (2.19), п. 48. (41) Приложения № 1; «При входе в производственные помещения инспекторам не был предложен журнал для регистрации посетителей, что не соответствует действующей на предприятии процедуре», п. 36. (2.11), п. 51. (3.5).
ПОМЕЩЕНИЯ И ОБОРУДОВАНИЕ
Помещения и оборудование необходимо располагать, проектировать, строить, оснащать и эксплуатировать таким образом, чтобы они соответствовали проводимым операциям. Их планировочное решение и конструкция должны сводить к минимуму риск ошибок и обеспечивать возможность эффективной очистки и обслуживания в целях исключения перекрестной контаминации, накопления пыли или грязи и любых неблагоприятных факторов для качества продукции. - п. 46 Правил GMP
ПОМЕЩЕНИЯ
Правилами GMP установлено, что при проектировании и эксплуатации помещений должна быть обеспечена защита от проникновения в них насекомых или животных. В помещениях, в которых исходное сырье и первичные упаковочные материалы, промежуточная или нерасфасованная продукция подвержены влиянию производственной среды, внутренние поверхности (стены, полы и потолки) должны быть гладкими, без щелей и трещин на стыках, не должны выделять частиц, а также должны легко и эффективно очищаться и при необходимости дезинфицироваться.
Находясь в помещении, мы обычно редко рассматриваем потолок. Однако бывает, что подняв голову кверху, можно обнаружить достаточно много несоответствий, например, следы от протечек или плохо закрепленную потолочную плитку, неработающие светильники, насекомых и пр.
Примеры выявляемых нарушений: «Не обеспечена защита от проникновения в помещения насекомых/животных», п. 50 (3.4); «Чистые помещения не подвергаются тщательной санитарной обработке», «На стыке стены и пола в проходе производственного участка имеется щель (повреждение поверхности)», п. 56. (3.9).
ОБОРУДОВАНИЕ
Правилами GMP установлено, что конструкция производственного оборудования должна быть такой, чтобы его можно было легко и тщательно очищать. Очистку необходимо проводить в соответствии с подробными инструкциями, утвержденными производителем. Оборудование должно содержаться только в чистом и сухом состоянии.
Согласно п. (a) § 211.67 «Equipment cleaning and maintenance» («Очистка и техническое обслуживание оборудования») раздела 21 CFR, части 211, подчасти D, оборудование и принадлежности должны подвергаться очистке, техническому обслуживанию и, в зависимости от характера лекарственного средства, дезинфекции и/или стерилизации через соответствующие промежутки времени для предотвращения неисправностей или контаминации, которые могут повлиять на безопасность, подлинность, силу действия, качество или чистоту лекарственного средства. Согласно п. (b) того же параграфа, должны быть установлены и соблюдаться письменные процедуры по очистке и техническому обслуживанию оборудования, в том числе принадлежностей, которые используются при производстве, обработке, упаковке или хранении лекарственного средства. Эти процедуры должны включать, но не обязательно ограничиваться, следующее:
- (1) Распределение ответственности за очистку и техническое обслуживание оборудования;
- (2) Графики технического обслуживания и очистки, включая, при необходимости, графики дезинфекции;
- (3) Достаточно подробное описание методов, оборудования и материалов, используемых при операциях очистки и технического обслуживания, а также методов разборки и сборки оборудования, необходимых для обеспечения надлежащей очистки и технического обслуживания;
- (4) Удаление или вычеркивание маркировки предыдущей серии;
- (5) Защита очищенного оборудования от контаминации перед использованием;
- (6) Проверка чистоты оборудования непосредственно перед использованием.
Согласно п. (с) того же параграфа, записи о техническом обслуживании, очистке, дезинфекции и проверке должны сохраняться.
Примеры выявляемых нарушений: «Отсутствуют подробные инструкциями по очистке оборудования, утвержденные производителем», «Оборудование не содержится в чистом и сухом состоянии (пыль и грязь на поверхностях)», «Калибровочные гири для ежедневной проверки весов хранятся в ненадлежащих условиях (в пыли, на гирях есть царапины)», п. 83 (3.36).
В перечне наиболее часто встречающихся несоответствий при инспектировании производителей лекарственных средств для ветеринарного применения, опубликованном на сайте ФГБУ «ВГНКИ» в январе 2019 года, приведено следующее нарушение: «Не проведена валидация очистки технологического оборудования, контактирующего с продуктом, и лабораторной посуды».
Правилами GMP установлено, что валидацию очистки необходимо проводить для того, чтобы подтвердить эффективность процедуры очистки. Как правило, необходимо проводить валидацию только процедур очистки поверхностей оборудования, контактирующих с продукцией. Однако необходимо уделять внимание и деталям оборудования, не контактирующим с продукцией.
Необходимо уделять внимание понятиям «clean hold time» и «dirty hold time». Clean hold time - это время между окончанием очистки оборудования и началом следующего процесса. Время dirty hold time может начаться, когда чистое оборудование изначально загрязнено, но чаще всего оно определяется как время между окончанием процесса и началом очистки. Грязное оборудование будет тем труднее очистить, чем дольше оно будет находиться в этом состоянии, а чистое оборудование имеет больше шансов загрязниться по мере увеличения времени до начала его использования.
Правилами GMP установлено, что необходимо проводить валидацию длительности интервалов времени между окончанием процесса и очисткой, а также между очисткой и началом следующего процесса. Должны быть определены методы очистки и интервалы времени между проведением очистки.
Примеры выявляемых нарушений: «При валидации очистки производственного оборудования не подтверждена длительность интервалов времени между окончанием процесса и очисткой/между очисткой и началом следующего процесса», п. 85 (78) Приложения № 1, п. 38 Приложения № 15.
Правилами GMP установлено, что точность и рабочий диапазон весов и других средств измерений должны соответствовать производственным и контрольным операциям, в которых они используются. Калибровка и поверка весов и других средств измерений, регистрирующих и контрольных приборов должны проводиться с определенной периодичностью соответствующими методами. Результаты калибровки и поверки должны быть документально оформлены и подлежат хранению.
Калибровка средств измерений - это совокупность операций, выполняемых с целью определения и подтверждения действительных значений метрологических характеристик и (или) пригодности к применению средства измерений. На производстве должны иметься письменные процедуры по проверке и калибровке всех единиц измерительного оборудования.
Примеры выявляемых нарушений: «Не предоставлено обоснование использования при ежедневной проверке весов калибровочной гири массой 50 мг, что не входит в рабочий диапазон контрольных операций взвешивания (масса взвешиваемых емкостей составляет от 5 до 8 г)», п. 87. (3.40); «Не проведена калибровка дифференциальных манометров», «Документы по калибровке дифференциальных манометров не представлены», п. 88. (3.41).
Правилами GMP установлено, что стационарные трубопроводы должны иметь маркировку с указанием проходящих по ним веществ и, если требуется, направления потока. Трубопроводы для воды очищенной, воды для инъекций и при необходимости трубопроводы для другой воды должны подвергаться санитарной обработке в соответствии с инструкциями, утвержденными производителем.
Примеры выявляемых нарушений: «На стационарном трубопроводе отсутствует маркировка с указанием проходящих по нему веществ/направления потока», 89. (3.42); «Трубопроводы для воды очищенной/воды для инъекций не подвергаются санитарной обработке», п. 90. (3.43).
ПРОИЗВОДСТВО
Технологические операции осуществляются по четко установленным процедурам, отвечают настоящим Правилам для получения продукции требуемого качества и соответствуют лицензии на производство лекарственных средств и регистрационному досье. - п. 135 Правил GMP
ПРОИЗВОДСТВЕННЫЙ ПРОЦЕСС
В перечне наиболее часто встречающихся несоответствий при инспектировании производителей лекарственных средств для ветеринарного применения, опубликованном на сайте ФГБУ «ВГНКИ» в январе 2019 года, приведено следующее нарушение: «Не определяются время и температура нахождения термолабильных лекарственных средств для ветеринарного применения вне установленных условий хранения».
Правилами GMP установлено, что все исходное сырье, упаковочные материалы и продукцию следует хранить в соответствующих условиях, установленных производителем. Для операций по розливу и упаковке иммунобиологических препаратов должны существовать процедуры по соблюдению условий, обеспечивающих поддержание продукта в установленных пределах (например, время и (или) температура).
Для сохранения высокого качества и безопасности иммунобиологических лекарственных препаратов (ИЛП) проводится комплекс организационных, санитарно-противоэпидемических (профилактических), технических, контрольных и надзорных, учебно-методических и иных мероприятий по обеспечению оптимальных условий транспортирования и хранения ИЛП на всех
этапах (уровнях) их движения от производителя до потребителя - «холодовая цепь». Для термолабильных лекарственных средств необходимо подсчитывать время их нахождения вне установленных пределов температуры - ToR (Time Out of Refrigeration).
Примеры выявляемых нарушений: «Промежуточная продукция не хранится в условиях, установленных производителем. На момент проверки в коридоре, вне холодильной камеры, находилась продукция, которая должна храниться при температуре 2-8°С. Документально не подтверждено время нахождения данного продукта вне установленных условий хранения», п. 142. (5.7).
Правилами GMP установлено, что продукция, исходное сырье и упаковочные материалы должны быть защищены от микробной и другой контаминации на всех стадиях производства. Перед началом любой технологической операции должны быть приняты меры, гарантирующие, что рабочая зона и оборудование очищены и освобождены от любого исходного сырья, продукции, остатков продукции или документации, не имеющих отношения к запланированной операции.
Примеры выявляемых нарушений: «Не представлена документация, подтверждающая, что отсутствие очистки контейнеров во время кампании производства препарата не влияет на его качество», п. 145. (5.10); «Перед началом технологической операции не приняты меры, гарантирующие, что рабочая зона очищена и освобождена от остатков материала, не имеющего отношения к запланированной операции: не удалены колпачки алюминиевые другого диаметра, использованные на стадии обжима при производстве предыдущего препарата», п. 170. (5.35).
МАРКИРОВКА В ПРОЦЕССЕ ПРОИЗВОДСТВА
Правилами GMP установлено, что в течение всего времени процесса производства все используемые исходное сырье, упаковочные материалы, тара для нерасфасованной продукции, основные единицы оборудования и, при необходимости, помещения должны быть маркированы этикетками или иным способом с указанием производимой продукции или обрабатываемого исходного сырья и упаковочных материалов, а также дозировки (где применимо) и номера серии производимой продукции. Такая маркировка должна также указывать стадию технологического процесса (где применимо). Для предотвращения перекрестной контаминации должны быть предусмотрены соответствующие технические и (или) организационные меры, в том числе контроль наличия остатков и применение этикеток, указывающих статус очистки оборудования.
Примеры выявляемых нарушений: «Оборудование и помещения не маркированы идентификационными/статусными этикетками», «Отсутствует маркировка помещений и оборудования в производственной зоне, с указанием статуса, в том числе о времени очистки», «Во время осуществления производственного процесса задействованные помещения не маркированы соответствующим образом», «На момент проведения проверки на всех производственных помещениях в период проведения в них работ отсутствовала ответствующая маркировка с указанием данных работ», п. 147. (5.12), 154. (5.19) ж) (g).
Правилами GMP установлено, что неисправное оборудование должно быть удалено из производственной зоны или по крайней мере четко маркировано как неисправное.
Примеры выявляемых нарушений: «Отсутствует журнал по эксплуатации/калибровке и этикетка статуса на весах, которые не используются в течение длительного времени», п. 91. (3.44), п. 147. (5.12).
ОТКЛОНЕНИЯ В ПРОЦЕССЕ ПРОИЗВОДСТВА
Правилами GMP установлено, что отклонения должны быть оформлены документально и расследованы с целью определения причины отклонения и осуществления соответствующих корректирующих и предупреждающих действий. Фармацевтическая система качества должна гарантировать, что во время расследования отклонений, в том числе предположений о наличии дефекта продукции и других проблем, применяется соответствующий уровень анализа основных причин данных несоответствий. В случае если истинная причина несоответствия не может быть определена, должна быть установлена наиболее вероятная причина. Не допускаются любые отклонения от инструкций или методик. Если произошло отклонение, то оно должно быть письменно санкционировано лицом, имеющим соответствующие полномочия, с привлечением при необходимости подразделения контроля качества. Производитель должен проводить проверки выходов и материального баланса, чтобы убедиться в отсутствии отклонений, превышающих допустимые предельные значения. Любое существенное отклонение от ожидаемого выхода продукции должно быть оформлено документально и расследовано.
Отклонения свойственны многим процессам, они могут происходить как в процессе производства, так и в любых других процессах, и на любых этапах. Отклонения от письменных процедур не всегда могут приводить к ухудшению качества продукции, но они могут свидетельствовать о проблемах в фармацевтической системе качества производителя. Прежде чем приступить к расследованию отклонения, необходимо его зарегистрировать, то есть оформить документально.
Примеры выявляемых нарушений: «Отклонение по температурному режиму в производственном помещении документально не оформлено и не расследовано, не определены и не предприняты корректирующие и предупреждающие действия», «Согласно представленным распечаткам за рассмотренный период показатель влажности в производственном помещении периодически выходил за установленный предел. Отклонение не было открыто и не было расследовано согласно действующей на предприятии процедуре», «Во время расследования отклонений о несоответствии продукта не устанавливается истинная или наиболее вероятная причина их возникновения», п. 9. (1.4), 150. (5.15); «Производителем не проводится проверка выходов и материального баланса, чтобы убедиться в отсутствии отклонений», п. 143. (5.8).
В данной статье приведены только некоторые общие аспекты, которым необходимо уделять внимание при подготовке к проверке производственных зон и процесса производства. Особенности организации производства стерильных лекарственных средств и нарушения, выявляемые при инспектировании их производителей, следует рассмотреть отдельно.
