Ранее уже приходилось неоднократно сетовать на разрозненность как регуляторных требований в РФ, так и на неопределённость в плане приоритезации этих требований, в частности при инспекционных аудитах. Например, если говорить в общем, то уже не первый год существует двойственность в виде наличия ГФ РФ XIII, а теперь и XIV изданий и, вместе с тем, в рамах ЕЭК принято решение идти в кильватере ЕР, хотя Фармакопея Союза всё ещё в проекте. Даже если взять всего лишь один частный пример – термическую стерилизацию насыщенным паром – уже в разрезе двух вышеупомянутых документов формируется противоречие, поскольку определение термической стерилизации насыщенным паром согласно ГФ РФ (повторюсь, что XIII, что XIV) отличается от таковой согласно ЕР.

Для начала в чем суть таких противоречий. Согласно ГФ РФ XIV стандартными условиями термической стерилизации насыщенным паром является нагревание при температуре 120 – 122 ℃.

Вместе с тем, в ЕР и ряде целевых нормативов, в том числе и российских EN 285:2015 (ГОСТ 31598-2012, хоть он и переводит версию EN 285:1996), а также ISO 17665-1:2006 (ГОСТ Р ИСО 17665-1-2016) базовая температура стерилизации – это 121 ℃. В п.5.1.1 ЕР значится, что стерилизация – это не менее 121 ℃ в течение 15 минут. Более того, иерархически нижестоящими документами (тот же EN 285) полоса стерилизации всегда определятся, как +3К, т.е. для базовой температуры 121 ℃ эта полоса составит 121 – 124 ℃, для базовой температуры 134 ℃ эта полоса составит 134- 137 ℃.

Взгляните на рис. 1, на котором графически изображены вышеизложенные противоречия:

Рис. 1. Стерилизация. Фаза экспозиции (период плато).

В соответствии с EN 285, ISO 17665 (а, следовательно, и в соответствии с их российскими действующими аналогами ГОСТ 31598-2012 и ГОСТ Р ИСО 17665-1-2016) это стерилизация, в данном случае готовой продукции в конечной упаковке. Все температурные датчики находятся в пределах полосы стерилизации (синие границы). А вот если применять критерий ГФ РФ XIV (красные границы), то формально наши результаты уже «мимо кассы». Заметьте, ситуативно эти требования могут и совпасть в узкой полосе между 121 ℃ и 122 ℃. Только для поддержания таких условий требуется гораздо более прецизионная техника и/или ресурсы на разработку цикла, что в данном случае абсолютно излишне.

Справедливости ради следует заметить, что в ГФ РФ есть оговорка, мол, допускаются другие сочетания температуры и времени при условии валидации процесса стерилизации для достижения УОС (уровня обеспечения стерильности) 10-6, но тут сразу два соображения: 1) согласно п. 84 Приложения 1 GMP валидация необходима в любом случае для каждого режима и типа загрузки, причем ежегодно; 2) температура ниже 121 ℃ автоматически сделает любой режим «температурной обработкой некоторой степени».

Вопрос лаконичный: какой режим считается приемлемым для российского регулятора? Из личного опыта могу сказать, что приведенный выше на рисунке в качестве примера цикл стерилизации в ряде инспекций как минимум 2018-го года не вызвал ни малейших вопросов. Это и резонно, т.к. он вполне соответствует как международной практике, так и упомянутым российским ГОСТам, вписываясь в полосу стерилизации 121 – 124 ℃. Но теме не менее, как формально разрешается такое противоречие?

Это при том, что автор отдает себе отчет в плане того, что значение F0 (ещё одно понятие, которым оперирует ЕР и ГОСТ Р ИСО 1766-5-2016 и которого нет в ГФ РФ XIV) в обоих случаях может достигать критерия приемлемости. Кто-то при этом задается F0 ≥ 12 минут, кто-то задается F0 ≥ 15 минут – оба варианта в принципе приемлемы и в любом случае теоретические практические основы изложены подробно в PDA TR No. 1 Validation of Moist Heat Sterilization Processes: Cycle Design, Development, Qualification and Ongoing Control, 2007. Именно этот технический отчёт является первоисточником с очень подробным изложением, который также наглядно иллюстрирует, что дальнейшие «мистификации», изложенные в ГФ РФ XIV в части различного времени для различных объемов не вполне состоятельны. Речь вот о какой таблице в ГФ РФ XIV:

С одним из российских коллег у меня завязалась переписка в развитие нашего диалога на Российской неделе валидации 2018. Мы пришли к следующему, предположив, что, возможно, авторы фармакопейной статьи совершенно упустили из виду, что при валидации процесса стерилизации датчики температуры ультимативно располагаются внутри контейнеров (ампул, флаконов). Хотя такая строчка по тексту присутствует (в фармакопейной статье ОФС.1.1.0016.18 использован термин «контрольная упаковка» без дальнейших пояснений). Так или иначе, именно по датчикам, расположенным внутри контейнеров и измеряющим непосредственно температуру стерилизуемого продукта (или, говоря шире, материала), и ведется разработка цикла стерилизации. Более того, современные стерилизаторы имеют мобильные датчики внутри камер, которые как минимум для крупных контейнеров (скажем), флаконов свыше 100 мл, располагаются внутри тестовых флаконов, расположенных в холодных точках.

Вот как это иллюстрируется в PDA TR No. 1:

Рис. 2. Пример температур стерилизации внутри стерилизуемого контейнера и в рабочей камере стерилизатора, а также пример накопленной летальности согласно PDA TR No. 1

Знаете, как была байка (возможно, что и не байка, а самая настоящая быль) советских времен, мол, американцы потратили огромные деньги, разрабатывая шариковую ручку, которая бы могла функционировать в условиях невесомости, а советская космическая отрасль предложила использовать карандаш? Вот cо стерилизацией обратный пример. Более того, в рамках PDA TR No. 1 может быть предложен подход в части поисков холодных точек для крупных контейнеров (более 100 мл), чтобы вести процесс, располагая датчики в таких точках:

Рис. 3. Определение «холодных точек» для крупных контейнеров согласно PDA TR No. 1

Резюмируя, можно сказать, что международная нормативка обосновывает свои требования исходя из измерений температуры стерилизуемого продукта, а ГФ РФ XIV предлагает «умозрительные режимы с запасом». Технические отчеты PDA номинально носят рекомендательный характер, даром, что именно на их основании появились современные редакции стандартов ISO, EN и именно в технических отчетах PDA термины и основные подходы раскрыты в наиболее полной мере – могу ещё порекомендовать в этой части PDA Technical Report No. 48 Moist Heat Sterilizer Systems: Design, Commissioning, Operation, Qualification and Maintenance, 2010 – там есть целая глава, посвященная практической разработке циклов стерилизации для наиболее сложного случая – случая пористой загрузки.

Автору видится выход из такой ситуации один – скорейшее внедрение документов ЕЭК, причем не только Фармакопеи, но и Решения № 77 (GMP EU) с одновременным обеспечением оперативного приведения в соответствие с оригиналом. В частности Приложение 15 «Квалификация и валидация» пока изложена в старой редакции, но мне известно, что в работе перевод согласно актуальной (с октября 2015-го на секундочку!) редакции ЕС. Cейчас активно прорабатывается новый проект Приложения 1 GMP EU, посвященного как раз стерильному производству. Надеюсь, что по мере готовности оригинальной версии её перевод не заставит себя так долго ждать.

Надеюсь, излишне пояснять, зачем нужна гармонизация нормативной документации? Контрастные примеры немного из других областей. Вы, конечно, можете разработать устройства с Wi-Fi, проигнорировав стандарты IEEE (в частности, IEEE 802.11) – но реализовать вы такой дивайс, скорее всего, не сможете. Аналогичным образом дела обстоят в авиации – вряд ли условные МС-21 или Sukhoi Superjet могут проигнорировать требования IATA и ICAO. В части GMP вполне справедливые аналогии, пусть и не буквальные.