Статьи Экспертов

11 февраля 2019
Пожаловаться

Различное прочтение режимов термической стерилизации согласно нормативным документам РФ

   6
256
14

Ранее уже приходилось неоднократно сетовать на разрозненность как регуляторных требований в РФ, так и на неопределённость в плане приоритезации этих требований, в частности при инспекционных аудитах. Например, если говорить в общем, то уже не первый год существует двойственность в виде наличия ГФ РФ XIII, а теперь и XIV изданий и, вместе с тем, в рамах ЕЭК принято решение идти в кильватере ЕР, хотя Фармакопея Союза всё ещё в проекте. Даже если взять всего лишь один частный пример – термическую стерилизацию насыщенным паром – уже в разрезе двух вышеупомянутых документов формируется противоречие, поскольку определение термической стерилизации насыщенным паром согласно ГФ РФ (повторюсь, что XIII, что XIV) отличается от таковой согласно ЕР.

Для начала в чем суть таких противоречий. Согласно ГФ РФ XIV стандартными условиями термической стерилизации насыщенным паром является нагревание при температуре 120 – 122 ℃.

Вместе с тем, в ЕР и ряде целевых нормативов, в том числе и российских EN 285:2015 (ГОСТ 31598-2012, хоть он и переводит версию EN 285:1996), а также ISO 17665-1:2006 (ГОСТ Р ИСО 17665-1-2016) базовая температура стерилизации – это 121 ℃. В п.5.1.1 ЕР значится, что стерилизация – это не менее 121 ℃ в течение 15 минут. Более того, иерархически нижестоящими документами (тот же EN 285) полоса стерилизации всегда определятся, как +3К, т.е. для базовой температуры 121 ℃ эта полоса составит 121 – 124 ℃, для базовой температуры 134 ℃ эта полоса составит 134- 137 ℃.

Взгляните на рис. 1, на котором графически изображены вышеизложенные противоречия:

Рис. 1. Стерилизация. Фаза экспозиции (период плато).

В соответствии с EN 285, ISO 17665 (а, следовательно, и в соответствии с их российскими действующими аналогами ГОСТ 31598-2012 и ГОСТ Р ИСО 17665-1-2016) это стерилизация, в данном случае готовой продукции в конечной упаковке. Все температурные датчики находятся в пределах полосы стерилизации (синие границы). А вот если применять критерий ГФ РФ XIV (красные границы), то формально наши результаты уже «мимо кассы». Заметьте, ситуативно эти требования могут и совпасть в узкой полосе между 121 ℃ и 122 ℃. Только для поддержания таких условий требуется гораздо более прецизионная техника и/или ресурсы на разработку цикла, что в данном случае абсолютно излишне.

Справедливости ради следует заметить, что в ГФ РФ есть оговорка, мол, допускаются другие сочетания температуры и времени при условии валидации процесса стерилизации для достижения УОС (уровня обеспечения стерильности) 10-6, но тут сразу два соображения: 1) согласно п. 84 Приложения 1 GMP валидация необходима в любом случае для каждого режима и типа загрузки, причем ежегодно; 2) температура ниже 121 ℃ автоматически сделает любой режим «температурной обработкой некоторой степени».

Вопрос лаконичный: какой режим считается приемлемым для российского регулятора? Из личного опыта могу сказать, что приведенный выше на рисунке в качестве примера цикл стерилизации в ряде инспекций как минимум 2018-го года не вызвал ни малейших вопросов. Это и резонно, т.к. он вполне соответствует как международной практике, так и упомянутым российским ГОСТам, вписываясь в полосу стерилизации 121 – 124 ℃. Но теме не менее, как формально разрешается такое противоречие?

Это при том, что автор отдает себе отчет в плане того, что значение F0 (ещё одно понятие, которым оперирует ЕР и ГОСТ Р ИСО 1766-5-2016 и которого нет в ГФ РФ XIV) в обоих случаях может достигать критерия приемлемости. Кто-то при этом задается F0 ≥ 12 минут, кто-то задается F0 ≥ 15 минут – оба варианта в принципе приемлемы и в любом случае теоретические практические основы изложены подробно в PDA TR No. 1 Validation of Moist Heat Sterilization Processes: Cycle Design, Development, Qualification and Ongoing Control, 2007. Именно этот технический отчёт является первоисточником с очень подробным изложением, который также наглядно иллюстрирует, что дальнейшие «мистификации», изложенные в ГФ РФ XIV в части различного времени для различных объемов не вполне состоятельны. Речь вот о какой таблице в ГФ РФ XIV:

С одним из российских коллег у меня завязалась переписка в развитие нашего диалога на Российской неделе валидации 2018. Мы пришли к следующему, предположив, что, возможно, авторы фармакопейной статьи совершенно упустили из виду, что при валидации процесса стерилизации датчики температуры ультимативно располагаются внутри контейнеров (ампул, флаконов). Хотя такая строчка по тексту присутствует (в фармакопейной статье ОФС.1.1.0016.18 использован термин «контрольная упаковка» без дальнейших пояснений). Так или иначе, именно по датчикам, расположенным внутри контейнеров и измеряющим непосредственно температуру стерилизуемого продукта (или, говоря шире, материала), и ведется разработка цикла стерилизации. Более того, современные стерилизаторы имеют мобильные датчики внутри камер, которые как минимум для крупных контейнеров (скажем), флаконов свыше 100 мл, располагаются внутри тестовых флаконов, расположенных в холодных точках.

Вот как это иллюстрируется в PDA TR No. 1:

Рис. 2. Пример температур стерилизации внутри стерилизуемого контейнера и в рабочей камере стерилизатора, а также пример накопленной летальности согласно PDA TR No. 1

Знаете, как была байка (возможно, что и не байка, а самая настоящая быль) советских времен, мол, американцы потратили огромные деньги, разрабатывая шариковую ручку, которая бы могла функционировать в условиях невесомости, а советская космическая отрасль предложила использовать карандаш? Вот cо стерилизацией обратный пример. Более того, в рамках PDA TR No. 1 может быть предложен подход в части поисков холодных точек для крупных контейнеров (более 100 мл), чтобы вести процесс, располагая датчики в таких точках:

Рис. 3. Определение «холодных точек» для крупных контейнеров согласно PDA TR No. 1

Резюмируя, можно сказать, что международная нормативка обосновывает свои требования исходя из измерений температуры стерилизуемого продукта, а ГФ РФ XIV предлагает «умозрительные режимы с запасом». Технические отчеты PDA номинально носят рекомендательный характер, даром, что именно на их основании появились современные редакции стандартов ISO, EN и именно в технических отчетах PDA термины и основные подходы раскрыты в наиболее полной мере – могу ещё порекомендовать в этой части PDA Technical Report No. 48 Moist Heat Sterilizer Systems: Design, Commissioning, Operation, Qualification and Maintenance, 2010 – там есть целая глава, посвященная практической разработке циклов стерилизации для наиболее сложного случая – случая пористой загрузки.

Автору видится выход из такой ситуации один – скорейшее внедрение документов ЕЭК, причем не только Фармакопеи, но и Решения № 77 (GMP EU) с одновременным обеспечением оперативного приведения в соответствие с оригиналом. В частности Приложение 15 «Квалификация и валидация» пока изложена в старой редакции, но мне известно, что в работе перевод согласно актуальной (с октября 2015-го на секундочку!) редакции ЕС. Cейчас активно прорабатывается новый проект Приложения 1 GMP EU, посвященного как раз стерильному производству. Надеюсь, что по мере готовности оригинальной версии её перевод не заставит себя так долго ждать.

Надеюсь, излишне пояснять, зачем нужна гармонизация нормативной документации? Контрастные примеры немного из других областей. Вы, конечно, можете разработать устройства с Wi-Fi, проигнорировав стандарты IEEE (в частности, IEEE 802.11) – но реализовать вы такой дивайс, скорее всего, не сможете. Аналогичным образом дела обстоят в авиации – вряд ли условные МС-21 или Sukhoi Superjet могут проигнорировать требования IATA и ICAO. В части GMP вполне справедливые аналогии, пусть и не буквальные.


Комментарии

8
12 февр. 2019 г., 20:15:25
Александр молодец! Начала читать статью перейдя по ссылке не посмотрев автора. В середине статьи уже точно знала, что это Белинский. У него много таких фишек. Жду следующего "выноса мозга" в хорошем смысле.
12 февр. 2019 г., 20:11:34
Александр, с одной стороны, я готов подписаться под многими из Ваших слов, с другой стороны, не следует удалятся от реалий - уж больно идиллическая картинка получается. Рациональные немцы много хороших пословиц придумали. В том числе Mit Geduld pflückt man Rosen (терпение и труд...). Вот и будем пока терпеть и работать, помогать инспекторам разбираться в международных требованиях, а представителям иностранных компаний - впоминать про ими же разработанные стандарты, о которые они порой уже забывают (по крайне мере, на инспекциях). От стучания лбом в закрытую дверь на нем только шишка будет. Я думаю, что нам с Вами пора прекращать дискуссию, а то читатели портала уже про F0 забудут:). И еще раз спасибо за статью - именно такие материалы здесь очень нужны, конкретные и применимые с практической точки зрения.
12 февр. 2019 г., 15:37:50
Александр, я уж точно не воспринимаю любое мнение как истину, потому что на любой вопрос/проблему можно всегда посмотреть под разным углом:). Мне помнится, что уполномоченное лицо производственной площадки перед выдачей разрешения на выпуск в гражданский оборот серии продукции, которая будет обращаться на рынке другой страны, должно убедиться в её соответствии требованиям. А если локальные требования других рынков не отслеживаются, то как это делать? Практика «невнимания» к отличиям и нюансам (с любой стороны) приводит к печальным результатам. Можно сколько угодно говорить «пусть лучше они наши требования изучают», но пользы от этого не будет. Это очень хорошо подтверждается результатами российского GMP инспектирования иностранных производителей ветеринарных препаратов - больше 50% отказов в выдаче заключения. Про глобальный рынок не знаю, но вот российский с таким подходом можно и потерять.
12 февр. 2019 г., 19:28:31
Можно. Но если какой-то локальный рынок "ощетинился" чрезмерным количеством "субъективных региональных отличий", причем часто возникающих в виду отсутствия системного подхода (хочу уточнить, что GMP EU, цитирую: "for human and veterinary use", а тут в РФ нарисовывается ещё и различие подходов, потому что разные регуляторные органы в принципе отвечают за ЛС для применения человеком и для ветеринарии), то чаще всего именно по экономическим причинам предпочтение отдается освоению других более совершенных с точки зрения системного подхода рынков, а рынок с "большим количеством субъективных противоречий" часто остается без безальтернативных лекарственных средств или они туда попадают не в первую очередь. И понять такое положение вещей можно, например, если при прочих равных для какого-то региона следует изучить ещё какие-то местные санитарные правила (условно) родом из 1970-х годов, при этом они ещё и будут противоречить, скажем, помимо, международных стандартов, практикам ISPE или PDA - то просто собственник будет взвешивать свои ресурсы vs выгоду от выхода на такие рынки. Пословицу Geld fuehrt die Welt (деньги правят миром) придумали рациональные немцы - трудно им аргументированно возразить в этой части. Обратный пример в противоположном направлении, в ситуации когда мы хотим выйти на международные рынки. По действующим правилам GMP EU (я уже это отмечал на проектных версиях данного ресурса) ретроспективная валидация процесса прямо запрещена, а текущая редакция Приложения 15 что в Приказе № 916, что в Решении № 77 ЕАК её допускает. Иностранный аудитор сходу даст критическое несоответствие, если вы вознамеритесь экспортировать продукцию, ссылаясь на локальные правила. Поэтому часто такая рассогласованность бьёт по нам же самим. Не разрабатывать же две программы валидации под различные рынки.
11 февр. 2019 г., 23:20:41
Александр, спасибо за ссылку. Справедливости ради, замечу, что инспектор в ситуации (с F0) разобрался, в финале проблемы с взаимопониманием не было. Здесь больше вопрос потраченного на это времени, которого, как известно, на инспекции всегда мало. Думаю, было бы неправильным обвинять проверяющих в том, что они не все знают. Все знать невозможно, особенно нюансы, если не было практики в какой-нибудь узкой области. Век живи, век учись. Я для себя уже извлек урок, что помимо Правил GMP и основных ОФС на двух языках, к инспекциям нужно сделать и подборку некоторых стандартов ISO. Для той же справедливости замечу, что никогда не слышал о слишком глубокой проработке различий в стандартах ЕС и РФ, которую бы по собственной инициативе подготовили наши иностранные коллеги. А казалось бы, что они в этом тоже должны быть заинтересованы.
12 февр. 2019 г., 12:37:09
Константин, выскажу своё мнение (прошу не воспринимать его как истину, потому как это только оценочное суждение). С точки зрения глобального рынка как раз мы заинтересованы в том, чтобы выполнить глубокую проработку различий в стандартах ЕС и РФ, а не представители иностранных коллег. Потому что представители иностранных коллег используют международно значимую нормативную документацию - те же ЕР, ту же стандарты ISO, EN etc. Выбор же конкретной страны либо имплементировать международные документы без изменений, либо тогда уже самим обосновывать и, следовательно, самим отслеживать различия. Иначе иностранные коллеги будут отслеживать в одном случае региональные отличия РФ, в другом случае - региональные отличия Вьетнама, в третьем - ещё кого-то. А деньги, как правило, решат иначе. Например, если гипотетически нормативка Индонезии (рынок более 250 млн. чел) или Пакистана (рынок более 200 млн.) гармонизирована с международной, то первыми будут осваиваться именно их рынки, т.к. содержат меньше преград и объективно более ёмкие. Мне так представляется картина.
11 февр. 2019 г., 15:06:20
Александр, спасибо за полезную статью. Не так давно пришлось также с этим столкнуться, когда европейский производитель объяснял российскому инспектору про автоклавирование при температуре 121°C (±1°C) с минимумом F0=15 (это было еще до 1 декабря 2018 года). Много времени потратили на разъяснение про F0. Согласен, что выход из такой ситуации - это скорейшее внедрение документов ЕЭК.
11 февр. 2019 г., 19:47:55
Константин, помимо озвученного вами разъяснения пикантности нынешней российской ситуации добавляет вполне себе стройное изложении в т.ч. концепции F0 в российском ГОСТ Р ИСО 17665-1, который действует в РФ с марта 2017-го. Т.е. по идее для российского инспектора достаточно было одной ссылки