Статьи Экспертов

12 марта 2019
Пожаловаться

Регуляторные квесты и лабиринты, или кому на Руси жить хорошо: старая сказка на новый лад с фарма-акцентом

   5
755
3

Трудно представить, каким образом, но написать данный очерк меня сподвиг просмотр вместе с детьми последнего мультфильма студии «Мельница» о приключениях небезызвестных богатырей. :) Уж больно лихо там сюжет закручен, когда вчерашние злодеи становятся героями и, напротив, выпадают на время из «доверия» позитивные персонажи.

Впрочем, только ли в сказках/мультфильмах так лихо сплетены интриги? Как говорил Николай Васильевич Гоголь (недословно): «в реальной жизни такие невероятные вещи порой творятся – никакого правдоподобия!» :) Я думаю, что коллеги, которые уже успели войти во вкус регуляторных хитросплетений имели не один и не два повода в своей профессиональной деятельности как минимум удивленно вскинуть бровь.

Самое интересное, что нельзя сказать, что речь идет о какой-то особенной внутрироссийской проблеме (или постсоветской, если хотите) – в международной практике тоже такого хватает, но, как говорится, своя рубашка ближе к телу – будем о своих «текстильных изделиях» и рассуждать в первую очередь. Хотя вынужденно коснемся и зарубежных товарищей.

Из того, что у всех на виду – Приказ № 916 МинПромТорга vs Решение № 77 ЕЭК. В рамках в т.ч. последней Российской недели валидации в очередной раз была оказия ещё раз актуализировать вопрос целесообразности одновременного их сосуществования, в особенности когда в результате обнаруживаются некоторые разночтения. Собственно механизм внедрения достаточно давно известен и доступно изложен тем же коллегой Александровым. Однако, как говорится, гладко было на бумаге да забыли про овраги.

В частности, довольно интересна глава 3 п. 3.6, где в Решении № 77 указаны бета-лактамы, а в Приказе № 916 – пенициллины в контексте специально предназначенных и обособленных помещений и оборудования. Решение № 77 в данном случае совпадает с редакцией GMP EU, но последняя, в свою очередь, порождает казус… со своим же Приложением 4 в отношении ветеринарных лекарственных средств. Приложение 4 последний раз пересматривалось в 2004-м и там по-прежнему в п. 7 (с ссылкой на вышеупомянутою главу 3, п. 3.6) фигурирует пенициллины. И вот возникает резонный вопрос, точнее дилемма:

  • либо Приложение 4 просто «не поспело» вослед за главой 3 и пенициллины там остались «по инерции»;
  • либо пенициллины в Приложении 4 остались вполне осознанно, и разработчики руководства хотели выделить именно пенициллины на фоне остальных бета-лактамов.

Всё это кажется казуистикой, тем более, если принимать во внимание частный случай ветеринарных производств, но ровно до того момента, пока не подходишь вплотную к вопросу проектирования ветеринарных производств. И вот тут возникает вопрос. Если у нас пенициллины, то формально Приложение 4 не подразумевает ультимативно специально предназначенных помещений и оборудования, а вот для случая других бета-лактамов во взаимосвязи с современной редакцией главы 3 необходимы отдельные производственные мощности. Понято, что простое и очевидное решение – это разделить ветеринарные производства пенициллинов и, скажем, цефалоспоринов, но если к этому нас не обязывают другие факторы, то ход, будем откровенны, не самый рациональный. Повторюсь, речь только о частном случае ветеринарного производства.  Знакомые эксперты из дальнего зарубежья только вздыхают, пополняя мой словарный запас сленговой лексики в английском, и рекомендуют обратиться за разъяснениями в ЕМА.

Тема вызывает живой интерес также на форуме ISPE (CoP Containment), уже применительно и к производству лекарственных средств для людей. Добавляет тут масла в огонь наличие руководства FDA (Non-Penicillin Beta-Lactam Drugs: A CGMP Framework for Preventing Cross-Contamination). Это руководство дополнительно уточняет, в т.ч. в своих выводах, что нужно избегать не только перекрестной контаминации между бета-лактамами и другими продуктами, но также и между бета-лактамами различных классов. Т.е. в последнем случае точно также рекомендуется полное разделение производств (completely and comprehensively separated в оригинале – говоря образно это значит «чуть более чем полностью»). Это логично.

Ещё одним наслоением на этот и так уже увесистый сэндвич является возможность различной трактовки термина dedicated premises/facilities (коллеги-авторы в статьях по соседству неоднократно апеллировали к необходимости точного перевода – даже затрудняюсь как тут поступить – я бы перевёл это словосочетание как «специально предназначенные производственные мощности (участки)»). Тут вопрос даже не столько в корректном переводе, сколько в том, что же подразумевается за этим словосочетанием даже «на языке оригинала» в действительности – отдельный участок в одном и том же производственном цеху с различными входами, материальными и персональными потоками и системами подготовки воздуха? Или отдельно стоящие здания, разнесённые на километр? На том же форуме ISPE граждане-проектировщики с опытом предупреждают, мол, сталкивались на практике со случаями, когда контаминация бета-лактамами происходила посредством переноса документов (тех же СОПов, к примеру) или что некоторые клиенты вынуждены были полностью пересмотреть потоки. Обращают внимание, что если в здании случилась контаминация бета-лактамами, то избавиться от неё крайне трудно и описывают не единичные случаи, когда компании были вынуждены разрушить здания и попросту построить новые для to overcome the issue. Нехилое такое преодоление, согласитесь.

Ещё не устали? :) Тут важно подчеркнуть, что каким бы ни было окончательное решение в виду вышеизложенного, ещё на этапе проекта важно понимать, что ни в коем случае нельзя ставить «телегу перед кобылой». Т.е. в угоду «коммерции» объединять несовместимое или рискованное.

* * *

Не меньшее количество мистификаций припасено и не на столь глобальном и наукоемком фланге, как те же бета-лактамы и сопряженный с ними сontainment (разделение). Вода для инъекций. С апреля 2017-го согласно Европейской Фармакопеи (ЕР) её уже можно не ультимативно дистилляцией получать – спустя годы отраслевых дискуссий вера в мощь современных систем обратного осмоса (дополненных электродеионизацией, ультрафильтрацией или нанофильтрацией) окрепла и оформилась официально. В этом контексте получается, что российская фармакопея (ГФ РФ XIV, равно как и ГФ РФ XIII) «опередила время» - прочитайте внимательно первый абзац из российской фармстатьи ФС.2.2.0019.15:

«Настоящая фармакопейная статья распространяется на нефасованную воду для инъекций, получаемую из воды питьевой методами дистилляции, ионного обмена, обратного осмоса, комбинацией этих методов или другим способом, или из воды, очищенной методом дистилляции, и предназначенную для производства или изготовления парентеральных и других лекарственных средств».

Кто-нибудь что-нибудь понял? Согласно буквальной формулировке в РФ вода для инъекций может быть получена любым из способов из воды любого качества. Более того, в выделенном красным цветом фрагменте явно закралась крамола из серии «казнить нельзя помиловать». :) Явно нахомутали с запятой – до апгрейда европейской фармстатьи классикой жанра была вода очищенная, из которой методом дистилляции получали воду для инъекций. Потому что получать её из «воды, очищенной методом дистилляции» уже вроде бы как и незачем. :) Сравните современные европейские формулировки (рис. 1):

Рис. 1. Фрагмент фармакопейной статьи из ЕР 04/2017:0169.

Вот что значится в белорусской фармакопее (ГФ РБ II), которая сейчас соответствует содержанию европейской статьи до апгрейда:

«Воду для инъекций in bulk получают из воды питьевой, отвечающей всем требованиям, установленным соответствующими регуляторным органами, или из воды очищенной методом дистилляции на оборудовании, контактирующая с водой поверхность которого изготовлена из нейтрального стекла, кварца или подходящего металла. Оборудование должно быть обеспечено эффективным приспособлением для предотвращения захвата капель…».

Специально красным цветом выделил отличительный момент по отношению к формулировке в российской фармстатье. Если добавить сюда ещё и российский пункт (отсутствующий в любой из редакций что ЕР, что ГФ РБ) «Хранение и распределение», то снова «поднимется настроение» (см. рис. 2):

Рис. 2. Фрагмент фармакопейной статьи из ЕР 04/2017:0169.

И снова непонятно, что имеется в виду. Если речь о том, что храним воду в специальных сборниках – то о какой циркуляции идет речь? Внутри сборника? Если речь идёт об общепринятом кольце распределения и циркуляционном насосе – то причем тут ограничение по хранению не более 1 сут? Опять вспоминается классик, на этот раз Николай Афанасьевич Булгаков и фраза из монолога Воланда на Патриарших касательно беседы с Кантом (снова, простите, по памяти цитирую – прямые цитаты только для нормативок :)): «Вы, батенька, уж что-то больно несуразное придумали, над вами потешаться будут!»

Одним словом, я начинаю понимать, с чего живут юристы :) – да проститься мне мой полуодесский жаргон и инсинуации. Заметка написана во фривольной манере, вполне допускаю, что и отчасти сверх меры. Критикуйте, ругайте – учту. Или нащупаю спрос на новый формат доступного изложения :) Но не будем забывать, что в этой жизни зачастую самые большие глупости делаются с серьезным выражением лица. Я предлагаю, уж коль скоро позволят модераторы, несколько раскрепоститься, никого и ни в чём не обвиняя, спокойно, в экспертном сообществе разрешить эти (равно как и многие другие) противоречия. Уверен, что эта задача вполне решаемая, а данный ресурс – вполне подходящий для этой цели.


Комментарии

3
14 марта 2019 г., 17:06:55
Вы правы Александр, нужно выравнивать всем сообща:). К сожалению, не всегда еще видно понимание этого со стороны разработчиков нормативных документов:(. В прошлом году наблюдал жаркую (если не сказать - жалкую) дискуссию на форуме "Фарма и Биотех" между представителем регулятора (Роспотребнадзор) и представителями экспертного сообщества. Обсуждались СП 3.3.2.3332-16 "Условия транспортирования и хранения иммунобиологических лекарственных препаратов", и многие коммуникации проходили в духе "Я начальник, значит я прав". В этом году мы начали подробно изучать новые фармакопейные статьи - сразу появилась неуверенность в том, что МЗ привлекал к их разработке специалистов-практиков. Про наши Правила GMP тоже много "хорошего" уже сказано. Даже в совсем простых предложениях до сих пор заложены "бомбы". Например, "32. (2.7) Руководители производства и подразделения контроля качества ..." vs. "2.9 The heads of Production, Quality Control and where relevant, Head of Quality Assurance or Head of Quality Unit ...". Поэтому порой во время инспектирования иностранных производителей все еще продолжается поиск в ДИ руководителя QC тех обязанностей, которые по факту выполняет руководитель QA...
12 марта 2019 г., 21:02:28
И опять Александр «бьет не в бровь а в глаз», только мне вот эти хитросплетения в документации больше напоминают не обычный квест, а игру Doom-наоборот - где за тобой ходят и пытаются тебя уничтожить. Особенно это чувствуется, когда речь идет о подготовке к инспектированию иностранных производственных площадок. Например, в начале этого года я столкнулся с необходимостью рассказать нашим иностранным коллегам о локальных требованиях к производству в выделенных зонах и сразу увяз в этом по уши. Помимо того, о чем уже написал Александр, есть еще достаточно много различий. Например, в российских Правилах GMP пункт 154. (5.19) также продолжает «тему пенициллинов»: «...а) (a) производство в выделенных зонах (обязательное для таких продуктов, как пенициллины, живые вакцины, лекарственные препараты, содержащие живые микроорганизмы, и некоторые другие биологические лекарственные препараты) или производство по принципу производственных циклов (кампаний с разделением во времени) с последующей соответствующей очисткой». В пункте 5.19 Правил EU GMP и Правил GMP ЕАЭС этого нет. Что касается самого понятия «Выделенные ...», то тут и у нас, и в Правилах EU GMP не все одинаково - нет чтобы просто «Dedicated ...», но сначала в пункте 52. (3.6) - «специально предназначенные и обособленные ...», в пункте 154. (5.19) - «выделенные ...», в пунктах 336. (4.40) и 337. (4.41) - «специально выделенные производственные ...», в пункте 4. (7) Приложения 4 - «специально предназначенные изолированные ...». Так и голову сломать можно. Но самое сложное, на мой взгляд, это невозможность быстро понять и обьяснить, одинаковые ли у нас требования к производству в выделенных зонах или нет.
14 марта 2019 г., 16:27:06
Константин, благодарю за отзыв. В части "Doom-наоборот" мысль в голову не приходила, хотя звучит свежо :) На самом деле не вижу никакого иного пути, как выравнивание всем сообща этих и многих других подобных несуразиц. Тут, увы, нет ничего крамольного и подобных ситуаций полно и в других отраслях. Но пока имеем то, что имеем.