13 марта 2019 состоялось собрание экспертов по доклиническим исследованиям в рамках «Экватора» PharmaPharm. Мероприятие прошло на кафедре промышленной фармации Первого МГМУ им. И.М. Сеченова при поддержке заместителя директора по научной работе Натальи Пятигорской.
Модератор дискуссии: Анна Плесовских, управляющий партнер объединенного фармацевтического портала PharmaPharm.
В дискуссии участвовали: Елена Шипаева, руководитель проектов отдела доклинических и клинических исследований Медицинского департамента Р-Фарм; Арина Селезнёва, заместитель начальника Управления по исследованиям и развитию ФБУ «ГИЛС и НП»; Владимир Остров, руководитель центра доклинических исследований ООО «НПО Петровакс Фарм»; Игорь Дьяченко, заведующий лабораторией доклинических испытаний ФИБХ РАН и Ольга Филон, медицинский директор ООО «Технология лекарств» ГК Р-фарм; гости из Санкт-Петербурга от НПО «Дом Фармации» - директор Марина Макарова и зам. Директора по науке Валерий Макаров; специалисты «Центра научного консультирования» Равиль Ниязов, специалист по разработке и регистрации ЛП для медицинского применения и биостатистик Маргарита Драницына; Яков Устюгов, директор департамента доклинических исследований, и Алексей Александров, руководитель отдела экспериментальной биологии компании BIOCAD. Первый МГМУ им. И.М. Сеченова представляли Андрей Недорубов, руководитель Центра доклинических исследований, Ольга Филиппова, профессор кафедры промышленной фармации и Наталья Пятигорская, заместитель директора по научной работе.
Эксперты выделили ряд проблем в области ДКИ, связанные с регулированием и качеством доклинических исследований – главной темой, заданной модератором.
1. Отсутствие единого контролирующего и регулирующего органа, единых требований к проведению ДКИ.
Самой острой темой стали разные подходы к требованиям надлежащей лабораторной практики. По словам Якова Устюгова, в России есть несколько государственных учреждений, которые являются авторами документов, регулирующих проведение ДКИ, и их достаточно трудно соотнести: «В России есть ГОСТы Росстандарта, которые являются переводными документами ICH (International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use – прим. PharmaPharm), и есть руководство от ФГБУ НЦЭСМП».
Также Яков отметил неясность в будущем контроля ДКИ: «Кто останется органом мониторинга после 2025 года для нас? Росаккредитация, которая сейчас постановлением Правительства РФ определена как орган мониторинга на предмет соответствия принципам GLP, или останется Росздравнадзор как орган мониторинга со стороны органа регулятора. Эта позиция не решена и в рамках государства, и каждый испытательный центр сейчас волен выбирать подходы соответствия требованиям нормативной документации, которые считает наиболее подходящими».
Эту точку зрения поддержал Равиль Ниязов: «В этом заключается основная проблема. Минздрав издал достаточно узкий GLP, соответствие которому проверяет Росздравнадзор. Также есть GLP от Росаккредитации, и его соблюдения Минздрав не требует. Таким образом, не соотносятся два стандарта. Говорят, что в России есть GLP, и он принадлежит Росаккредитации, но он не касается лекарств».
Дискуссию поддержал Игорь Дьяченко: «Нет органов и нет законодательства, которое бы определяло, как должно проводиться исследование, как должен проводиться мониторинг этого исследования, и в каком виде должны подаваться документы в регулирующие органы».
Желательный принцип проверок сформулировала Марина Макарова: «Ошибись, зафиксируй, исправь и предусмотри, чтобы в будущем эту ошибку не совершить. Такой ход мыслей мы отметили во время проверки Росздрава»
2. Подлог данных
В процессе дискуссии выяснилось, что суть проблемы не только в менталитете отрасли, но и в регуляторах: даже при обнаружении экспертом очевидных несостыковок в отчете нет возможности инициировать инспекцию. Ольга Филон подняла смежную тему низкого доверия к результатам ДКИ, сделанным в РФ. Важность публичного обсуждения обозначил Равиль Ниязов: «Об этом нужно говорить, потому что пока нет вариантов решения этого вопроса».
3. Проблема выбора животных для ДКИ, их качества, условий содержания
По словам экспертов, в России выбор вида животного для проведения исследования ни кем не определяется, что является большой проблемой в отрасли, при этом в зарубежных документах данная информация есть. Активно обсуждалась разумность использования собак для определения кардиотоксичности при наличии мини пигов. Марина Макарова упомянула общую ошибку и отечественных, и зарубежных специалистов – унитарный подход к выбору вида «грызун/не грызун». Андрей Недорубов отметил низкое качество SPF-особей и дефицит линейных животных. Елена Шипаева подтвердила, что важен научно обоснованный выбор подходящего вида животных для проведения экспериментов. Также была поднята проблема недостаточного использования ветеринарного потенциала в стране: в доклинических центрах практически нет ветеринаров-гистологов.
4. Отсутствие четкого понимания GLP в России
Эксперты обозначили, что в отечественной отрасли нет сутевого понимания надлежащей лабораторной практики и области ее применения. Игорь Дьяченко: «Наши регуляторные органы не понимают, что такое GLP и к чему надо его относить. А это все-таки стандарт проведения ДКИ».
5. Излишний объем ДКИ
Среди «ненужных» эксперты отметили исследования дженериков, местной переносимости для пероральных форм, проведение исследований in vivo в тех случаях, когда можно ограничиться in vitro, исследования по иммунотоксичности и аллергизирующих свойств.
«У нас исследуются готовые формы в доклинике. Двухнедельные исследования мы признаем хронической токсичностью, а острую токсичность доводят до летальности, хотя во всем мире этого не делают или даже не проводят. Об этом тоже надо говорить, в том числе с регуляторами», - поделился Равиль Ниязов.
6. Узкое понимание фармакокинетики
Проводя избыточные исследования, другие аспекты ДКИ остаются без внимания, в том числе фармакокинетика: практически не изучается лекарственное взаимодействие, метаболиты, влияние на печень, переносчики и проницаемость гемато-энцефалического барьера.
7. Экспортный потенциал
Строго обозначил свою позицию Валерий Макаров: «У нас колоссальный потенциал для экспорта, нужно лишь это обеспечить».
Равиль Ниязов отметил низкую значимость ДКИ именно для экспорта: «Если брать исследования по токсичности, то их основная часть делается для поддержки клинической разработки. Если КИ прошли успешно и препарат зарегистрирован, то данные ДКИ для экспорта не нужны, ведь есть валидация с помощью клинических данных, перекрывающие всю доклинику».
8. Признание данных в ЕС
Глубокое обсуждение коснулось темы сложностей признания доклинических исследований за рубежом, в том числе в случае членства в различных союзах и ассоциациях. Экспертов обнадёжил Равиль Ниязов: «В конце 2019 года вступит в силу регламент 536/2014, и с 2020 года Европа начнет проводить экспертизу в «одно окно»: экспертиза будет разделена на две части, этическую и научную. Последнюю будет проводить только одно государство-член» (Регламент (EU) № 536/2014 Европейского парламента и Совета от 16 апреля 2014 г. о клинических исследованиях лекарственных препаратов для медицинского применения и отменяющий Директиву 2001/20/EC – прим. PharmaPharm).
9. Соотношение качества отечественных и зарубежных отчетов
По этому вопросу эксперты разделились: одни считают, что отечественные отчеты по ДКИ довольно низкого уровня в сравнении с зарубежными коллегами, другие говорят, что в России отчеты лучше благодаря высококвалифицированным специалистам с большим опытом.
10. Ответственность спонсора за качество ДКИ
Как заметил Валерий Макаров, за доклинические исследования несет ответственность спонсор, и его мнение является определяющим. Личным опытом поделился Андрей Недорубов: «Спонсоры делятся на две категории: ответственные и большинство. Первые требуют несколько избыточный пакет исследований, но это редкий случай. Чаще всего заказчик хочет заплатить как можно меньше, поэтому большинство заказов регламентируется руководством Миронова – лишь бы приняли».
11. Неточность переводных документов
О переводах документов ICH рассказал Равиль Ниязов: «В ЕЭК есть так «юристы-филологи», которые убирают слова «рекомендуется», «целесообразно», «иногда», «может быть». Они заменяют их на слово "необходимо". Это большая сложность нашей страны».
Равиль отметил, что мало кто учитывает специфику разработки при создании и переводе документов: «Это постадийный процесс, в котором последующий шаг определяется предыдущим. Есть у нас большая проблема в понимании, восприятии научных процессов, которые мы пытаемся урегулировать. Это зависит в том числе от воспитания отрасли, общечеловеческого развития».
На встрече также обсуждались вопросы регулирования исследований биопрепаратов, соответствия гайдлайнам, нормативной базы по генно-клеточной терапии.
От экспертов поступила просьба в адрес Федерального бюджетного учреждения «Государственный институт лекарственных средств и надлежащих практик», как к организации экспертного уровня в области надлежащих практик, рассмотреть ключевые острые вопросы по регулированию доклинических исследований. Также экспертами было озвучено предложение организации единого органа законотворчества и контроля на базе ФБУ «ГИЛС и НП».
Предложения по итогам встречи
1. Инициировать создание единого органа, разрабатывающего регламентирующие документы по доклиническим исследованиям и контролирующего их исполнение.
Арина Селезнева подтвердила, что Институт готов принять конструктивные вопросы и предложения по качеству и регулированию доклинических исследований для дальнейшего обсуждения с профильными ФОИВ и внесения изменений и дополнений в разрабатываемые регламентирующие документы.
2. Проводить конференции по доклиническим исследованиям с возможностью составления резолюций и обращений к регуляторным органам.
3. Выпускать публикации, освещающие имеющиеся проблемы в области доклинических исследованиях и GLP. Сегодня данным вопросам уделяется недостаточно внимания.
Продолжить или присоединиться к обсуждению вы можете в рамках Форума портала PharmaPharm в разделе Доклинические исследования
С уважением,
редакция PharmaPharm.
